Se trata de uno tipo de cáncer que es muy difícil de extirpar.
El glioblastoma multiforme es uno de los tumores más prevalentes y mortales del cerebro. No en vano, se trata de un tipo de cáncer muy difícil de extirpar quirúrgicamente y altamente resistente tanto a la quimioterapia como a la radioterapia, lo que provoca que la supervivencia media de los pacientes no supere, aún en la actualidad, los 15 meses. Pero, ¿por qué este tumor es tan difícil de tratar? Pues, básicamente, porque aún no se ha encontrado la manera de erradicar todas las células madre del glioblastoma, esto es, las células responsables tanto del crecimiento como de la recurrencia tumoral. Y con que solo quede una de estas células, proliferará y el cáncer volverá a aparecer. De ahí la importancia de un estudio dirigido por investigadores de la Universidad de Alabama en Birmingham (EE.UU.), en el que no solo se describe el mecanismo molecular que utilizan las células madre del glioblastoma para sobrevivir y llevar a cabo su labor cancerígena, sino que se muestra un fármaco capaz de echarlo por tierra.
Concretamente, el estudio, publicado en la revista «The Journal of Clinical Investigation», muestra cómo las células madre del glioblastoma necesitan una enzima denominada ‘NEK2’ para reproducirse y sobrevivir a la radioterapia. Y asimismo, cómo un fármaco experimental bautizado como ‘CMP3a’ es eficaz a la hora de inhibir esta NEK2, con lo que se inhibe completamente el crecimiento tumoral.
Como explica Ichiro Nakano, director de la investigación, «en la actualidad estamos en el proceso de análisis farmacocinético y farmacodinámico con CMP3a para diseñar un ensayo clínico para el glioblastoma y otros tumores dependientes de NEK2/EZH2. Esperamos añadir este fármaco candidato a nuestra lista de protocolos de ensayos clínicos para el glioblastoma en uno o dos años».
Interacción cancerígena
El nuevo estudio parte de los resultados de una investigación previa de los mismos autores en la que se observó que otro fármaco candidato –llamado ‘OTS167’– no era eficaz en el tratamiento del glioblastoma. Los autores analizaron la razón por la que este tipo de cáncer era resistente a la administración de OTS167, encontrando que la culpa la tenía la quinasa NEK2. Pero, ¿qué es lo que hace esta NEK2? Pues se une a otra enzima que, denominada ‘histona-lisina metiltransferasa EZH2’ (EZH2), ya es bien conocida por su papel en la proliferación y supervivencia de las células madre del glioblastoma. Y lo que provoca esta unión es que EZH2 no pueda ser degradada en estas células madre. Dicho de otro modo, NEK2 estabiliza a EZH2, promoviendo así la propagación del tumor.
Como indica Ichiro Nakano, «la interrupción de la interacción de NEK2 y EZH2 en las células cancerígenas tiene el potencial para constituirse en una nueva estrategia terapéutica para los tumores recurrentes y un subgrupo de tumores primarios».
Esperamos añadir CMP3a a nuestra lista de protocolos de ensayos clínicos para el glioblastoma en uno o dos años
Los autores analizaron muestras de tejidos de glioblastoma de 44 pacientes y vieron que la expresión de NEK2 se encontraba directamente asociada a la expresión de EZH2. Entonces, y dado que ya se sabe que una expresión elevada de EZH2 se asocia al desarrollo de tumores y a un peor pronóstico en los pacientes con distintos tipos de cáncer –entre otros, el de próstata y el de mama, además del glioblastoma–, ¿una expresión elevada de NEK2 también se asocia a estos efectos malignos? Pues sí; los resultados mostraron que los niveles de NEK2 se encontraban muy elevados en los pacientes con tumores recurrentes que no respondían a los tratamientos.
Por tanto, la enzima NEK2 es directamente responsable de la proliferación y expansión de las células madre del glioblastoma, así como de su resistencia a la radioterapia. Pero, ¿no hay ningún fármaco, aun experimental, capaz de inhibirlo? Pues ahora sí: ‘CMP3a’.
Inhibición selectiva
Los autores emplearon un programa informático para diseñar y sintetizar una molécula capaz de inhibir NEK2, obteniendo como resultado el fármaco experimental CMP3a, altamente selectivo para esta enzima pero no para el resto de quinasas. El siguiente paso fue evaluar su efecto en cultivos con células madre del glioblastoma humanas y en modelos animales –ratones– a los que se indujo este tumor cerebral. Y de acuerdo con los resultados, CMP3a fue capaz de inhibir totalmente la proliferación de las células madre del glioblastoma.
Es más; como concluye Ichiro Nakano, «cuando se combinó con radioterapia, CMP3a demostró un efecto sinérgico a la hora de atenuar el crecimiento de las células del glioblastoma en los cultivos en placas de laboratorio».